腹腔感染短程抗生素治疗的研究
背景
治疗腹腔感染成功的关键在于积极控制感染源和合理应用抗生素。然而目前如何判断合理的抗生素治疗时程尚未明确。
方法
我们随机选取了名控制了感染源的复杂腹腔感染患者，其中，对照组中，患者均在体温、白细胞计数恢复正常、肠梗阻症状得到缓解后2天停用抗生素，其最长时间为10天。实验组患者则接受固定的抗生素治疗天数，平均为4±1天。根据治疗组情况，主要观察终点为外科切口感染情况、继发腹腔感染、感染源控制后的30天内病死率，次要观察终点包括抗生素治疗的持续时间和继发感染率。
结果
实验组共例患者，其中56例发生手术切口感染、继发腹腔感染以及死亡，占21.8%，而对照组共例患者，其中58例发生上述情况，占22.3%（绝对差值为-0.5%；95%置信区间CI为-7.0~8.0；P=0.92）。实验组抗生素治疗的中位时间为4天（四分位差为4.0-5.0），而对照组为8天（四分位差为5.0-10.0），（绝对差值为-4天；95%置信区间CI为-4.7~-3.3；P＜0.）。主要观察终点及次要观察终点的各事件发生概率，两组之间无显著差异。
结论
感染源得到有效控制的腹腔感染患者经过固定的抗生素治疗时间（约4天）的治疗效果与长疗程治疗（约8天）至生理指标恢复正常，两者的治疗效果相当。
腹腔感染的抗生素治疗
世界范围内，复杂的腹腔感染仍是一常见问题。在美国每年约有30万患阑尾炎，及至少60万的非阑尾感染的病例需要接受治疗。一项大规模的观察性研究发现，腹腔感染发病率可达5%，而另有研究发现在老年及重症患者中，其发病率可高达近50%。尽管这些特定感染发展过程的多样性，但基本的治疗原则是一致的：对有全身炎症反应综合征（SIRS）的患者需进行复苏治疗，包括积极控制感染源、尽可能清除感染及坏死物质、应用抗生素清除残余的病原体等。
针对腹腔感染的抗生素应用方案不断更新。出版的指南包括基于高质量研究论证得出的关于合理应用抗生素的推荐意见。而合理的抗生素治疗疗程仍无定论。既往医生在治疗此类患者，常常待SIRS的症状完全得到控制后才停用抗生素，一般需治疗7-14天。最近的一些研究建议，在有效控制感染源的情况下，3-5天的短疗程抗生素治疗，足以满足治疗要求，而且还可大大降低细菌耐药风险的发生率。近来美国外科感染协会联合感染疾病协会依据临床反应制定的指南推荐疗程为4-7天。
尽管指南推荐，但观察性研究仍提示经典治疗疗程需10-14天。而缩短抗生素治疗时间的绊脚石是临床治疗后发生严重感染并发症的发病率高达20%。但是，这些并发症发生通常是因为原发病的进展以及感染源控制不充分，而单独应用抗生素对并发症的预防不济于是。
我们设计了优化腹膜炎治疗的随机研究，比较复杂的腹腔感染抗生素应用疗程的两种治疗策略的有效性。我们假设，控制感染源后的4天短程抗生素治疗与直到SIRS相关生理症状消失后2天停药的传统的治疗相比，可以取得同样的治疗效果。
抗菌药物治疗腹腔内感染不断得到改进。基于高质量的证据，以往出版的指南为恰当的抗生素制剂使用作了推荐。然而，对于治疗合适的间期，仍不清楚。传统上讲，直到所有SIRS的证据都得以解决，医生使用抗生素治疗治疗患者通常为7-14天。最近，有建议认为，在原发病因充分控制的情况下，3-5天更短的抗生素使用间期足够达到治愈患者，并且可以降低患者对对抗菌素耐药性的风险。目前被使用的指南，包括那些由外科感染学会（SIS）和美国感染学会（IDSA）联合出版的建议，推荐一个疗程为4-7天，且视临床反应而定。
尽管有这些建议，有研究显示，典型的抗生素治疗间期是10-14天。缩短抗生素治疗施行困难的一个原因，是在经历治疗后，临床上有20%显而易见的感染性并发症存在。而这些并发症，通常由于原发疾病加重，或者是原发病因控制不充分，从而不能单独通过抗生素治疗加以防范。
我们进行了随机优化的腹腔感染治疗（stop-it）试验，即比较两种不同抗生素使用间期策略，在治疗复杂的腹腔内感染的效果。我们假设，在病因控制之后，固定时间间期（4天）的抗生素治疗可以获得同样的的疗效，并且更短的间期治疗策略与传统的抗生素治疗策略（即直到有关SIRS的生理异常纠正后延续2天）疗效相当。
方法
研究对象入选标准：年龄≥16岁；存在复杂腹腔内感染表现之一：发热（体温≥38.0°C），白细胞增多（外周白细胞≥/mm3），或者由于腹膜炎妨碍超过正常饮食一半吸收导致胃肠功能障碍，并且患者的原发病因的已经得到控制。
原发病因控制，定义为完成了消除感染病灶的手术，控制了促进感染的因素，以及纠正或控制解剖异常，以便恢复正常的生理功能，是任何感染管理的关键所在。充分的原发病因控制由所在地的调查者和整个研究的主要调查者去证实（见完整的协议，可以在NEJM.org网站获取全文）。
研究设计和监督
本试验设计为研究者发起的、开放标签的、多中心的随机对照研究。我们按照参与者1:1的比例随机分配为两组，原发病因控制后接受抗菌药物4整天者为试验组，有关SIRS的生理异常纠正后抗生素使用延续2天者为对照组。后者生理异常纠正被定义为：一整天体温小于38°C，外周白细胞计数低于/mm3，以及病人有消耗超过一半常规饮食的能力且无不良反应。
所有纳入者由患者本人或其法定代理人签署书面知情同意书。具体抗菌药物的选择不受协议干扰，而是遵照已出版的SIS-IDSA指南推荐。
使用一种基于Web的数据系统并由联合医疗保健机构管理，一个由赞助商支付的独立的合同研究组织负责随机化。每个研究点使用一个独特的随机序列。在每个名随机分配的患者中只允许出现20例阑尾疾病患者。23个研究点遍布美国和加拿大，并且这项研究是通过SIS进行协调、由弗吉尼亚大学队的团队进行管理。在每个研究点协议均获得本单位审查委员会的批准。所有作者都保证本文报道的数据的准确性和完整性，以及研究的保真度。
治疗的持续时间和治疗的规定
随机分组后，依次评估患者的临床进程和治疗情况。在对照组，治疗措施为：在患者出现体温≥38℃1整日，白细胞计数≥每立方毫米和患者得到超过预期需要营养剂量的1/2后2±1整日予以抗菌素治疗。腹腔感染的抗菌素治疗允许最长时间为10天。
在实验组中，治疗方案为在腹腔感染复发/感染源控制后进行4±1整日的有效抗菌素治疗。随访患者30天内死亡率、感染相关并发症、抗生素的治疗以及死亡的原因。患者住院时间超过30天者则随访住院天数。耐药菌株被定义为耐甲氧西林金*色葡萄球菌、任何耐万古霉素药肠球菌属的物种或对大多数抗菌素耐药的革兰氏阴性菌。
主要结果是比较比较中每组中外科手术部位感染或进展的复发性腹腔感染或感染复发/感染源控制后30天内死亡的患者的比例。数据用卡方检验与t-检验或Wilcoxon符号秩检验进行了分析，在适用的情况，在意向治疗人群中，可以纳入的患者，其中所有患者包括同意和进行治疗的患者被随机分组。比较绘制Kaplan–Meier生存曲线并与log-rank检验进行比较。
次要结果是评估包括复发后抗菌药物治疗持续时间，抗菌药物的总剂量，继发腹壁感染率，治疗的依从性。预设的亚组分析包括患者急性生理学和慢性健康评估II评分（APACHEII）得分≥10.（小数位数为0到71，更高的分数，指示导致死亡风险增高），患者院内感染（HAP），感染源是阑尾和那些与非阑尾感染源的腹腔感染患者，经手术引流及经皮穿刺引流治疗。多元logistic回归分析进行确定与复合的结果，包括关键人口统计变量和治疗组关联治疗。
根据原始的样本量计算来定义两个组之间的等价性，我们计算的例样本每个组必需90%统计功效来检测10%并发症发生率的差异，假设在对照组之间30%的并发症发生率和假设的10%的退出率。在0.05个α水平。第一次中期分析方法显示2队列中几乎完全相同的结果，由于认为继续进一步研究以达到预期样本量的需求被认为是徒劳的，便中断了研究资助。
结果
患者特征及感染指标
从8年8月到年8月，共名患者接受了随机分组，其中一名患者在分组后退出。99.85%的患者完成了30天的随访（图1）。
患者平均年龄(±SE)为52.2±1岁（范围16～88岁），大多数为男性，两组患者在人种和民族方面近似。
所有患者均存在复杂的腹腔内感染，并充分控制了感染源。对照组由接受过2天的抗生素治疗直至发热、白细胞升高、肠梗阻等症状缓解的患者组成，他们接受了最长10天的治疗。实验组患者接受了4±1天的抗生素治疗。
这些患者的平均APACHEII评分为10.1±0.3(范围0-29)，最常见的感染源为结肠或直肠，且三分之一的感染给予了经皮注射治疗（表1）。在NEJM.org附录中，表1提供了完整的人口数据资料。两个研究组之间任何人口统计变量的差异无统计学意义（P≤0.05）。
方案的实施
实验组（人）共名患者(81.8%）在协议规定的时间内给予了抗生素治疗，对照组（人）则为人(72.7%），(P=0.02)(图.1).治疗终止时，对照组中有10人几乎没有接受治疗，其中包括7名白细胞计数持续升高的病人及4名持续胃肠功能障碍的病人。其他没有接受指定治疗的患者中，26人的治疗不足10天（但长于其生理表现所需），35人的治疗则超过10天。在对照组，某些患者被认为不符合协议（规定）的，因为他们最初的抗菌治疗是由于二次感染。这些病人中有6人为手术部位感染，8人为腹腔内感染复发，1人因腹腔外感染导致传染病。
实验组中47例没有接受预定的干预治疗的病人的治疗时间长于接受了治疗的病人的治疗时间。这些病人中，16例发生白细胞升高，2例持续发热，12例发生了持续的妨碍进行肠内营养的胃肠功能紊乱。10例发生了导致抗菌治疗延长超过4天的感染，包括2例的手术部位感染，7例反复发生的腹腔内感染和1例腹腔外感染。2例反复发生腹腔内感染的病人也出现了持续的白细胞数目升高。
实验组中，包括手术部位感染，反复发生的腹腔内感染和死亡在内的主要终点事件的发生率为21.8%（56/），相比对照组22.3%（58/）（绝对差，0.5%，95%可信区间[CI],?7.0to8.0;P=0.92)（表2），Kaplan–Meier分析表明两组间的主要重点事件发生率没有差异（图2）.
由单个的主要终点事件所构成的复合终点时间的发生率，两组间没有显著的差异。包括手术切口的感染（绝对差异?2.2%，95%可信区间?2.4%到7.0%;P=0.43)，发福发生的腹腔内感染（绝对差异1.8%，95%可信区间?4.5%到7.8%;P=0.67)，死亡（绝对差异0.4%，95%可信区间?1.7%到2.7%P=0.99)。同实验组相比，对照组中对手术部位的感染和反复发生的腹腔感染，未死亡的发生明显晚于实验组。2组共例病人中，5例病人死亡（死亡率1%，对照组2例，实验组3例）。死亡发生在感染源控制过程后，平均18.7±0.4天，所有的死亡病例都由中心负责人和研究负责人判断是否有潜在疾病（重要器官的肿瘤和心血管疾病）及是否同最初的感染有关。
实验组中，对腹腔感染源所进行的抗感染治疗的中位时间为4.0天（四分位间距4.0-5.0），相比对照组(中位时间：8.0天，四分位时间：5.0-10.0天)的绝对差异为-4.0天，95%可信区间-4.7-3.3，P0.。30天末时，对照组的非抗感染治疗时间（包括所有的抗感染治疗方法）明显的少于实验组。没有找到两组间腹腔外感染，艰难梭菌感染或耐药菌所致的二次感染的发生率的显著不同（表二）
*两组之间没有显著差异(P0.05)
.种族和民族由病人或者代理人报告
APACHEII得分从0-71分，得分的增加意味着死亡的风险的增加
在实验组腹腔内感染指标的抗生素治疗的时间中位数是4天（四分位数间距，4.0至5.0），作为对比对照组为8天（四分位数间距，5.0到10.0），（绝对差为-4天，95%可信区间为-4.7~-3.3；p0.）。在30天中（包括所有的抗菌治疗）对照组比实验组有显著较少的无抗生素时间中位数。两组之间在腹腔外感染、艰难梭菌感染，继发耐药菌感染发生率上无统计学差异（表2）。
预先设定的亚组结果
在所有亚组的两个研究组中产生的主要观察终点是相似的，包括完成完整治疗的患者（对照组人中33人完成[17.5%]，实验组人中37人完成[17.5%]，绝对差为0.1个百分点，95%可信区间为-7.4~7.6；p=0.72）(图3，附录中的表S2)。各亚组的治疗时间之间无明显差异，中位时间为11天，按照意向性分析的原则，即去除不符合治疗流程的患者，与符合治疗流程的患者相比，两组治疗时间亦无明显差异。Logistic回归分析结果在附录表S3中；主要观察终点与治疗组之间无明显的交互。
在这个随机研究中，涉及复杂的腹部感染患者接受固定期限4天的抗生素治疗，与传统较长疗程的抗感染治疗的效果是相似的，并且短疗程的抗生素应用明显减少抗生素的暴露时间。这些数据提供了支持这一观点,系统性抗菌治疗在干预的初始几天内有利影响是有限的。此外，它可能会认为对照组中感染性并发症的延迟表现会产生不利的结果，因此，这些事件的时间被识别，因此，整体解决所有感染的时间被延长。
传统上,医生在病人应用抗菌素治疗腹部感染,直到临床和实验室证据表明感染已经解决。他们认为持续的脓*症是持续不断复制的病原体的象征。然而,最近的实验数据,表明SRIS可能更反映宿主免疫活动不是一个微生物活动的表现。13-15这样,影响已经开始，在缩短抗菌治疗的持续时间方面，在脓*症的传统标记。这些努力已经在呼吸机相关性肺炎等严重感染中获得成功。16目前,抗生素治疗腹部感染的平均持续时间是10至14天。4、10、11一个小型研究结果关于短疗程抗生素治疗的结论已经发表。Schein等人报道了一个不受控制的研究中,连续23例弥漫性腹膜炎患者分配到接受3至5天的抗生素。9感染进展的病人占22%;这个比率与是历史数据相似。Basoli等人,对轻中度腹部感染患者随机分配，90，3天或者5天或更长时间的厄他培南治疗,没有发现感染群体间的差异的结果。17然而,这个研究结果不能归纳用于大多数患者的腹腔感染，因为有一半的患者阑尾的疾病和感染性并发症的发生率在点统计数据中低于10%。与其他研究相比,STOPIT试验有以下几个优点,例如一个更大的样本量,随机设计,对患者其他范围的严重疾病登记会更全面。
研究中两组感染并发症发生率超过20%，多数为再发的腹腔感染，两组中最大的差异是抗生素治疗天数，但无论是缩短或延长抗感染治疗时间似乎均未影响感染预后，可能仍需更有效技术手段或据免疫反应调整的干预措施来切实有效改善此类疾病的疗效。研究中观察的死亡率仅为1%，这个优于我们在APACHE评分＞10分的患者中预期的死亡率，可能与拯救脓*症运动创议后严重感染死亡率下降相关。
本研究的优势在于涵盖了23家中心，且研究组与对照组间在先前详细描述的各重要亚组间特点的存在一致性。如虽然因疾病严重性的不同而致并发症的发生率差异大，但两组间在感染源的控制措施（经皮穿刺引流或手术引流）的病例数上是相似的。因此研究的结果可类推至来源广泛的患者人群、监护设施、干预措施，只要是感染源能首先能得到充分控制。
需要